Ивабрадин 7,5мг таб №56 (Медисорб)

Характеристики

Действие

Антиангинальное средство. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое, дозозависимое уменьшение ЧСС. Анализ зависимости величины уменьшения ЧСС при дозе более 20 мг 2 раза/сут выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин). При применении в рекомендуемых дозах уменьшение ЧСС составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Ивабрадин также способен взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Ih канал участвует в возникновении временного изменения разрешающей способности зрительной системы, т.к. сокращает реакцию сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений (фосфенов), которые описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости в ограниченной части поля зрения. На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Побочные действия

Очень часто (>1/10): слабо или умеренно выраженная фотопсия (14,5%) в основном в первые 2 мес лечения с последующим повторением. Проявление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, так, в большинстве случаев (77,5%), и в период ее проведения. У 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня. Часто (>1/100 и <1/10): нечеткость зрения; брадикардия (3,3%), особенно в первые 2–3 мес терапии, в т.ч. тяжелая с ЧСС 40 уд./мин и ниже (0,5%), AV блокада I ст., желудочковая экстрасистолия; головная боль, особенно в первый месяц терапии, головокружение (возможно связанное с брадикардией). Иногда (>1/1000 и <1/100): сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия; тошнота, запор, диарея; головокружение, одышка, мышечные судороги; гиперурикемия, эозинофилия, гиперкреатининемия. Связь с приемом ивабрадина не установлена: синусовая аритмия, нестабильная стенокардия, ухудшение течения стенокардии, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия.

Взаимодействие

Совместное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT (в т.ч. хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в) может усилить урежение ЧСС, поэтому одновременное применение не рекомендуется (при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный кардиоконтроль). При совместном применении с ЛС, урежающими ЧСС (дилтиазем, верапамил) наблюдалось повышение концентрации ивабрадина в 2–3 раза, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло 5 уд./мин. Не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Ингибиторы CYP3A4 повышают (риск развития выраженной брадикардии), а индукторы — снижают плазменные концентрации ивабрадина. Противопоказанные комбинации: мощные ингибиторы цитохрома P450, в т.ч. противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Кетоконазол (200 мг/сут) или джозамицин (1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз. Применение ивабрадина с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. флуконазол) должно начинаться с дозы 2,5 мг 2 раза в день. При ЧСС реже 60 уд./мин необходим тщательный контроль ЧСС. Грейпфрутовый сок повышает концентрацию ивабрадина в крови в 2 раза. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный) — снижение концентрации и активности ивабрадина (необходимость применения более высокой дозы ивабрадина). Не оказывают клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина: ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), ингибиторы ФДЭ5 (силденафила цитрат), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), БКК — производные дигидропиридина (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Ивабрадин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику симвастатина, амлодипина, лацидипина, дигоксина, варфарина, ацетилсалициловой кислоты. Может назначаться в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, диуретиками, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонного насоса, пероральными гипогликемическими ЛС, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Показания к применению

Стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противоПоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Противопоказания

Брадикардия (ЧСС в покое ниже 60 уд./мин до начала лечения); кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); СССУ; синоатриальная блокада; хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA; наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции; нестабильная стенокардия; AV-блокада III степени; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон; повышенная чувствительность к ивабрадину.

Применение

Средняя рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза/сут (10 мг/сут). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения доза может быть повышена до 7.5 мг 2 раза/сут (15 мг/сут). Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), следует подобрать более низкую дозу; при необходимости доза может быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. Если ЧСС остается менее 50 уд./мин и симптомы брадикардии не проходят, то лечение прекращают. У пациентов пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 мг 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Лекарственные формы

Селективно и специфически ингибирует If-каналы синусного узла, контролирующие спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Не оказывает влияния на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда, процессы реполяризации желудочков. Дозозависимо снижает ЧСС, что снижает риск развития тяжелой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин). В рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет около 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке, в результате чего снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает фотопсию (преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля), например при быстрой смене освещенности. Развитие толерантности и синдрома отмены не отмечено. Антиангинальный и противоишемический эффекты связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД) как в покое, так и при физической нагрузке. Практически не влияет на АД и ОПСС. Не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен.

Передозировка

Симптомы: выраженная брадикардия.

Особые указания

Не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Эффективность снижается на фоне тахиаритмии (в т.ч. желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Не рекомендуется пациентам с мерцательной аритмией или другими типами аритмий, связанными с нарушением функции синусного узла. В период лечения рекомендуется проводить регулярный контроль с целью выявления пароксизмальной или постоянной формы мерцательной аритмии. При осложненной стенокардии, выраженном сердцебиении, аритмии в текущий контроль следует включать ЭКГ. Перед назначением пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности.

Фармокинетика

Фармакокинетика ивабрадина в дозе от 0.5 до 24 мг является линейной. После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Связывание с белками плазмы крови - около 70%.Vd составляет около 100 л. Cssmax в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 20 нг/мл (CV=29%). Средняя Css в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%). Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. T1/2 ивабрадина составляет 2 ч (70-75% AUC) и эффективный T1/2 составляет 11 ч. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный - около 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит с одинаковой скоростью с мочой и калом. Около 4% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменном виде. У пациентов с почечной недостаточностью (КК 15-60 мл/мин) изменения фармакокинетических показателей минимальны в связи с низким участием почечного клиренса (около 20%) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S18982. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем при нормальной функции печени.