Лестродекс 2,5мг таб №30 (Синдан-Фарма)

Характеристики

Побочные действия

Резюме данных по безопасности В клинических исследованиях отмечена в целом хорошая переносимость препарата, как при применении в первой и второй линиях терапии у пациенток с распространенным раком молочной железы, так и у пациенток с ранней стадией инвазивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии и продленной адъювантной терапии после окончания терапии тамоксифеном. Нежелательные реакции (НР) отмечены примерно у 30% пациенток, получавших препарат при метастатических формах рака молочной железы и в качестве неоадъювантной терапии, примерно у 80 % пациенток с распространенным раком молочной железы (как в группе применения летрозола, так и в группе тамоксифена), 87-88 % пациенток, получавших последующую терапию в продолжении клинических исследований с медианой продолжительности терапии 60 месяцев, и примерно у 80 % пациенток в клинических исследованиях, получавших продленную адъювантную терапию (НР отмечены как в группе летрозола, так и в группе плацебо с медианой продолжительности терапии 60 месяцев). В целом, зарегистрированные НР носили слабо или умеренно выраженный характер, при этом многие из них были ассоциированы с подавлением синтеза эстрогенов. Наиболее часто встречающимися НР в клинических исследованиях были: приступообразные ощущения жара («приливы»), артралгия, тошнота и повышенная утомляемость. Многие НР могут являться стандартными фармакологическими последствиями подавления синтеза эстрогенов (например, «приливы», алопеция, влагалищное кровотечение). Нежелательные реакции (НР), зарегистрированные в клинических исследованиях и при применении препарата в пострегистрационном периоде, перечислены ниже в соответствии с частотой встречаемости. Частота проявления распределяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории НР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто ? инфекции мочевыводящих путей. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто ? боль в области опухоли*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто ? лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна ? анафилактические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто ? гиперхолестеринемия; часто ? снижение аппетита, повышение аппетита. Нарушения психики: часто ? депрессия; нечасто ? тревога (включая нервозность), раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: часто ? головная боль, головокружение, вертиго; нечасто ? сонливость, бессонница, нарушение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), дизгевзия, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто ? катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения. Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения*; нечасто ? тахикардия, ишемические явления со стороны сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического лечения, инфаркт миокарда и ишемию миокарда). Нарушения со стороны сосудов: очень часто ? «приливы» жара; часто ? повышение артериального давления; нечасто ? тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко ? эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто ? одышка, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто ? тошнота, рвота диспепсия*, запор, диарея, боль в животе; нечасто ? стоматит*, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; частота неизвестна ? гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто ? гипергидроз; часто ? алопеция, сухость кожи, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, псориатическую и везикулярную); нечасто ? кожный зуд, крапивница; частота неизвестна ? ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто ? артралгия; часто ? миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей, артрит, боль в спине; частота неизвестна: синдром «щелкающего» пальца. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто ? поллакиурия Нарушение со стороны половых органов и молочных желез: часто ? вагинальное кровотечение; нечасто ? выделения из влагалища, сухость вульвы и влагалища, боль в молочных железах. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение недомогания); часто - периферические отеки, боль в грудной клетке; нечасто - генерализованный отек, лихорадка, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто ? увеличение массы тела; нечасто ? уменьшение массы тела. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто ? падения (в некоторых случаях падение являлось следствием других нежелательных реакций (НР), таких как головокружение и вертиго). * - побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде. Описание отдельных НР Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Дополнительно к вышеперечисленным НЯ при адъювантной терапии летрозолом и тамоксифеном соответственно отмечены следующие НЯ (медиана продолжительности терапии 5 лет): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0 % и 1,0 %), острая сердечная недостаточность (1,1 % и 0,6 %), повышение артериального давления (5,6 % и 5,7 %), острое нарушение мозгового кровообращения/преходящая ишемическая атака (2,1 % и 1,9 %). При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет соответственно отмечались следующие НЯ: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8 % и 0,6 %); ишемическая болезнь сердца, включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии (1,4 % и 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % и 0,7 %); тромбоэмболические явления со статистически значимой разницей (0,9 % и 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака со статистически значимой разницей (1,5 % и 0,8 %). Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет по сравнению с пациентками, получавшими плацебо в течение 3 лет, отмечена значительно большая частота возникновения переломов 10,4 % и 5,8 % соответственно или остеопороза 12,2 % и 6,4 соответственно. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие

Механизм действия Летрозол является нестероидным ингибитором фермента ароматазы, осуществляющего превращение синтезируемых надпочечниками андрогенов в женские половые гормоны эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2) и таким образом оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибируя ароматазу за счет высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента ? геном цитохрома Р450. Вызываемая летрозолом блокада синтеза эстрогенов во всех тканях является основанием для его использования при лечении злокачественных опухолей у женщин в постменопаузе, у которых образование стимулирующих опухолевый рост Е1 и Е2 в периферических тканях происходит преимущественно из андрогенов. Фармакодинамика У женщин в постменопаузе при приеме летрозола однократно в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг наблюдается уменьшение активности эстрона и эстрадиола в сыворотке крови на 75-78 % и 78 % от исходного уровня соответственно. Максимальный эффект отмечается через 48-72 часа. У пациенток с распространенным раком молочной железы в постменопаузе ежедневный прием летрозола в суточных дозах от 0,1 до 5 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от исходного уровня. При применении в дозе 0,5 мг и выше концентрации эстрона и эстрона сульфата в плазме крови остаются ниже определяемого порога при использовании большинства методов определения. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения. Летрозол высокоспецифично подавляет активность ароматазы, не вызывает нарушения выработки стероидных гормонов в надпочечниках. При применении летрозола у пациенток в постменопаузе в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг не отмечено клинически значимых изменений концентрации кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона и адренокортикотропного гормона (АКТГ) и активности ренина в плазме крови. Тест с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточных дозах 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявил нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного применения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов при терапии летрозолом не требуется. После однократного применения препарата в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг у здоровых женщин в постменопаузе не отмечалось изменения концентрации андрогенов в плазме крови (андростендиона и тестостерона). Также не отмечено изменения концентрации андростендиона в плазме крови у пациенток, получавших терапию летрозолом в суточных дозах 0,1-5 мг, что свидетельствует о том, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы (тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4)), изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

Показания к применению

• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы эстрогенов у женщин в постменопаузе, в качестве средства адъювантной терапии • Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. • Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). • Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. • Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата. • Гормональный репродуктивный статус, включая пременопаузу. • Беременность, период грудного вскармливания. • Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для данного возраста не установлены). С осторожностью Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 10 мл/мин), недостаточностью лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Применение при беременности и в период грудного вскармливания В исследованиях у животных летрозол продемонстрировал эмбриотоксичность и фетотоксичность, а также тератогенные свойства. Препарат Лестродекс противопоказан для применения при беременности Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, в том числе пациенток в перименопаузальном периоде и в раннем постменопаузальном периоде следует информировать о необходимости адекватной контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Следует информировать пациентку о потенциальном риске применения препарата в период грудного вскармливания.

Лекарственные формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг - 30 шт в уп.

Международное непатентованное название

Летрозол

Передозировка

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.

Особые указания

Нарушение функции почек Нет данных о применении препарата Лестродекс у пациенток с КК менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата у таких пациенток следует тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения Нарушение функции печени У пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция летрозола и терминальный период полувыведения примерно в 2 раза превышают данные показатели у здоровых добровольцев. В связи с вышесказанным следует тщательно наблюдать пациенток данной категории. Влияние на костную ткань Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата. Гормональный статус У пациенток с неуточненным гормональным статусом перед началом терапии препаратом следует определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Применение препарата возможно только у пациенток с поврежденным стабильным постменопаузальным гормональным статусом. Фертильность Фармакологическим следствием применения препарата является уменьшение секреции эстрогена посредством ингибирования ароматазы. У пациенток в пременопаузе возможно ответное увеличение концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Увеличение концентрации ФСГ в свою очередь может стимулировать рост фолликулов и индуцировать овуляцию. Таким образом, существует потенциальная возможность наступления беременности у пациенток в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса у данной категории пациенток. Иные меры предосторожности Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Лестродекс с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола. Механизм данного взаимодействия не изучен. Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Поскольку каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, препарата Лестродекс содержит 58,4 мг лактозы в виде лактозы моногидрата, его рекомендуется применять с осторожностью пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости лактозы, с тяжелой недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Фармокинетика

Всасывание Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость всасывания. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в плазме крови (Tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа ? при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 129 ? 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ? 18,6 нмоль/л ? при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, в связи с чем летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином ? 55 %). Концентрация препарата в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. После приема 2,5 мг меченного радиоактивной меткой летрозола примерно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на неизменное вещество, таким образом, системная экспозиция метаболитов крайне низкая. Летрозол быстро и в значительной степени распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ? 0,47 л/кг. Метаболизм Метаболический клиренс летрозола осуществляется под воздействием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (CLm=2,1 л/час). Метаболический клиренс сравнительно более медленный относительно скорости печеночного кровотока (около 90 л/час). Образование второстепенных неустановленных метаболитов, а также непосредственное выведение почками и через кишечник играют незначительную роль в выведении летрозола. Через 2 недели после приема меченного радиоактивной меткой летрозола у здоровых женщин в постменопаузе 88,2 ± 7,6 % радиоактивности обнаружено в моче и 3,8 ± 0,9 % в фекалиях. Как минимум 75 % радиоактивности, обнаруженной в моче в период до 216 часов после приема, приходится на долю глюкуронида карбинолового метаболита, около 9 % ? на долю двух неустановленных метаболитов и около 6 % ? на долю неизменного вещества. Выведение Кажущийся период полувыведения из плазмы крови составляет около 2-4 дней. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Отмечена некоторая нелинейность фармакокинетики при ежедневном приеме летрозола в дозе 2,5 мг, так как концентрация в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 7 раз выше концентрации, измеренной после приема однократной дозы 2,5 мг (ожидаемая концентрация в равновесном состоянии в 1,5-2 раза превышает таковую после однократного приема в дозе 2,5 мг). Поскольку концентрация в плазме крови при равновесном состоянии остается стабильной в течение долгого времени, можно сделать вывод об отсутствии длительной кумуляции летрозола. Линейность/нелинейность Фармакокинетика была пропорциональна дозе после однократного приема летрозола в дозах до 10 мг (от 0,01 мг до 30 мг) и после ежедневного приема в дозах до 1,0 мг (от 0,1 до 5 мг) После однократного приема препарата в дозе 30 мг наблюдалось незначительное пропорциональное дозе увеличение значения AUC. При ежедневном приеме в дозах 2,5 мг и 5 мг значения AUC увеличивалось в 3,8 и 12 раз против ожидаемого увеличения в 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с приемом в дозе 1 мг в сутки. Таким образом, рекомендованная суточная доза 2,5 мг является пограничной, при превышении которой несоразмерное превышение дозопропорциональности становится явным, при этом при приеме препарата в дозе 5 мг данное явление было более выраженным. Несоразмерное превышение дозопропорциональности вероятно является результатом насыщения процессов метаболического клиренса. Равновесные показатели достигались через 1-2 месяца после приема в различных дозах. Фармакокинетика в особых случаях Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста. Нарушение функции почек В исследованиях у женщин добровольцев в постменопаузе с нарушением функции почек различной степени (суточный клиренс креатинина (КК) 9-116 мл/мин) после однократного приема в дозе 2,5 мг, а также у пациенток с метастатическим раком молочной железы в рамках второй линии терапии, не отмечено изменений фармакокинетических показателей и системной экспозиции летрозола. С учетом вышесказанного не требуется коррекции дозы препарата у пациенток с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ?10 мл/мин). Данные о применении летрозола у пациенток с нарушением функции почек тяжелой степени с клиренсом креатинина <10 мл/мин ограничены. Нарушения функции печени В схожем исследовании у пациенток с нарушением функции печени различной степени тяжести средние значения AUC у добровольцев с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на 37 % превышали данный показатель у здоровых участников, однако оставались в рамках значений, зарегистрированных у участников без нарушения функции печени. В исследовании у пациенток с циррозом печени и нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC и T1/2 на соответственно 95 % и 187 % у относительно здоровых добровольцев. Таким образом, при нарушении функции печени тяжелой степени у пациенток с раком молочной железы ожидается увеличение системной экспозиции летрозола. Однако, учитывая, что у пациенток, получавших летрозол в дозах 5-10 мг, не отмечалось увеличения токсичности, коррекция дозы в случае нарушения функции печени тяжелой степени не оправдана, необходимо тщательное наблюдение пациенток данной категории. По результатам двух контролируемых исследований у пациенток с распространенным раком молочной железы не отмечено влияния нарушения функции почек (расчетный клиренс креатинина 20-50 мл/мин) или нарушения функции печени на концентрацию летрозола.