Микофенолат 250мг капс №100 (Тева)

Характеристики

Побочные действия

Данные клинических исследований Основные неблагоприятные реакции, связанные с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и ГКС: диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты появления некоторых инфекций. Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен таковому при профилактике отторжения почки при применении ММФ в дозе 3 г/сут. Диарея, лейкопения, анемия, j тошнота, рвота, боль в животе, сепсис встречались чаще у пациентов, принимающих | ММФ, чем у пациентов, которым в/в вводились ГКС. При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г/сут был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г/сут. Злокачественные новообразования. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы | развились у 0,4-1% пациентов, перенесших пересадку почки, сердца или печени и [наблюдавшихся не менее 1 года, получавших ММФ (2-3 г/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (кроме меланомы) выявлен у 1,6-4,2% пациентов, ,злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1% пациентов. Данные ! трехлетних наблюдений безопасности применения ММФ у пациентов после пересадки [почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте развития злокачественных новообразований по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет. При лечении рефрактерного отторжения почки частота развития лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 месяцев составила 3,9%. Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех пациентов, перенесших трансплантацию, и возрастает с увеличением степени | иммуносупрессии. При применении ММФ (2-3 г/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических исследованиях у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (данные по применению дозы 2 | г/сут), сердца и печени, самыми частыми оппортунистическими инфекциями были ! кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдром ! и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. Процент пациентов с ЦМВ ; виремией/ЦМВ синдромом составлял 13,5%. У детей (от 2 до 18 лет) частота связанных с приемом ММФ неблагоприятных явлений (диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекция) была выше по сравнению со взрослыми,, особенно у детей младше 6 лет. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) из-за иммуносупрессии риск развития j неблагоприятных реакций в целом может быть повышен. У пациентов пожилого возраста, получающих ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии, риск [некоторых инфекций (в том числе инвазивной тканевой ЦМВ инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у более молодых пациентов. Другие нежелательные реакции. Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения; очень часто - не менее ! 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не |менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - менее 0,01% , включая единичные случаи. [Нежелательные явления после пересадки почки Со стороны крови и органов кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. гипохромная), |лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения; часто - полицитемия. Со стороны кожи и подкожных тканей; очень часто - акне, простой герпес; часто - рак кожи, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, гипертрофия кожи (в том числе актинический дерматит), гирсутизм, алопеция, кожные язвы, экхимозы. Со стороны мочевыделителъной системы: очень часто - гематурия, некроз почечных канальцев, инфекция мочевыводящих путей; часто - альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, учащенное мочеиспускание. Со стороны мочеполовой системы: часто - импотенция, лимфоцеле и гидроцеле. ро стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления (АД); часто - тахикардия, мерцание предсердий, выраженное снижение АД в том числе ортостатическая гипотензия, стенокардия, тромбоз, вазодилатация. Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек, олигурия, инфекция мочевыводящих путей; часто - дизурия, гематурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, недержание мочи. Со стороны мочеполовой системы: часто - импотенция, лимфоцеле и гидроцеле. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД перикардиальный выпот; часто - стенокардия, аритмия (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентрикулярная и желудочковая тахикардия), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, вазоспазм, повышение енозного давления. Лабораторные показатели: очень часто - гипербилирубинемия, азотемия, повышение 1 концентрации креатинина, повышение активности ЛДГ, ACT, АЛТ, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперурикемия,| гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто - повышение активности ЩФ, гипогликемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, гипохлоремия, гипофосфатемия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, кандидоз i слизистой оболочки ЖКТ; часто - дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, желтуха, мелена, стоматит, эзофагит, боль в животе. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто -| астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит, инфекция дыхательных путей; часто - апноэ, ателектаз, бронхит, новообразование, пневмоторакс, легочная гипертензия, отек легких, усиление отделения | мокроты, изменение голоса. Со стороны нервной системы: очень часто - психомоторное возбуждение, тревога, j спутанность сознания, головная боль, депрессия, головокружение, гипертонус,! бессонница, парестезии, сонливость, тремор; часто - судороги в ногах, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, снижение памяти, обморок, анорексия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - судороги в ногах, миалгия, мышечная слабость; часто - артралгия, боль в поясничной области, боль в области таза, боль в грудной клетке. Со стороны органов чувств: очень часто - амблиопия; часто - нарушение зрения, конъюнктивит, глухота, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, шум в ушах, вертиго. Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет, поражение паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.Прочие: очень часто - астения, лихорадка, озноб, сепсис, периферические отеки; часто -повышенная потливость, кисты, носовое кровотечение, икота, отек лица, гриппоподобный синдром, кровотечение, грыжа, недомогание, вздутие живота. Нежелательные явления после пересадки печени Со стороны крови и органов кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. гипохромная),лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения; часто - увеличение протромбинового времени,панцитопения. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь, кожный зуд, экхимозы; часто - акне, геморрагии, гирсутизм, рак кожи, доброкачественные новообразования кожи, кандидоз кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы, везикулобуллезная сыпь, абсцесс, воспалительное заболевание подкожно-жировой клетчатки. Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек, олигурия, инфекция мочевыводящих путей; часто - острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, недержание мочи. Со стороны мочеполовой системы: часто - импотенция, отек мошонки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение или понижение АД, тахикардия; часто - артериальный тромбоз, мерцание предсердий, аритмия, брадикардия,вазодилатация. Лабораторные показатели: очень часто - гипербилирубинемия, азотемия, повышение концентрации креатинина, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гипомагнием ия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия; часто - повышение активности ЩФ, ACT, АЛТ, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия. Со стороны пищеварительной системы:очень часто - анорексия, холангит, холестатическая желтуха, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, гепатит, тошнота, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боль в животе, перитонит; часто - дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, вздутие живота, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, эзофагит, проктит, язвенная ! болезнь желудка, сухость слизистой оболочки полости рта. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто -усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, синусит, ателектаз; часто -астма, бронхит, кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей. Со стороны нервной системы: очень часто - тревога, спутанность сознания, депрессия, {головокружение, головная боль, бессонница, парестезии, тремор; часто - психомоторное возбуждение, судороги, делирий, гипертонус, гипестезии, нейропатия, сонливость, снижение памяти, обморок. Со стороны опорно-двигательного аппарата, очень часто - боль в поясничной области, боль в грудной клетке; часто - артралгия, судороги в ногах, миалгия, мышечная слабость, остеопороз, боль в области шеи. Со стороны органов чувств: часто - амблиопия, нарушение зрения, глухота. Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет. Прочие: очень часто - асцит, астения, лихорадка, озноб, периферические отеки, грыжа; часто - повышенная потливость, киста, носовое кровотечение, икота, гриппоподобный | синдром, кровотечение, грыжа, общее недомогание. Постмаркетипговое применение По мере накопления опыта клинического применения ММФ получены сообщения о дополнительных нежелательных реакциях. Со стороны пищеварительной системы: часто - гиперплазия десен, колит (в том числе ЦМВ этиологии), панкреатит; единичные случаи - атрофия кишечных ворсинок. Инфекционные заболевания: единичные случаи - менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальная инфекция, нефропатия трансплантата, ассоциированная с вирусом ВК, прогрессирующая мультифокальная лейкознцефалопатия j (ПМЛ) (часто с летальным исходом), ассоциированная с вирусом JC. Со стороны крови и органов кроветворения: нечасто - агранулоцитоз, нейтропения; единичные случаи - парциальная красноклеточная аплазия (ПЕСКА) (иногда с летальным исходом), изменения морфологии нейтрофилов (включая приобретенную аномалию I Пельгера-Хюэта). Аномалии развития: единичные случаи - аномалии развития плода (включая пороки| развития уха) у женщин, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с [другими иммунодепрессантами (см. раздел «Применение при беременности и в период 1 грудного вскармливании»). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: единичные случаи - интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз у пациентов, [принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами (иногда с летальным исходом).

Взаимодействие

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма. Эффективность В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени микофенолата мофетил применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ортоклоном ОКТ-3 (мышиные моноклональные антитела), циклоспорином и глюкокортикостероидами. Профилактика отторжения трансплантатов Взрослые Безопасность и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у больных после трансплантации почки, сердца и печени. Дети Безопасность, фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет. Трансплантация почки Взрослые В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижает частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине. Дети У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ (порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозах 600 мг/м два раза в день (до 1 г два раза в день). Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки. Трансплантаиия сердиа Отторжение Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было. Выживаемость По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн. Трансплантаиия печени ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн. Доклинические данные по безопасности В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3-2 раза - по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс. Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено. В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось. В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать. В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Показания к применению

Препарат применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами. Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,25 м2 (примерный детский возраст старше 12 лет): • профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки. Взрослые: • профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца; • профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Противопоказания

• Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата; • дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера); • одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался); • дети с площадью поверхности тела <1,25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет); • беременность (применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала); • женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции; • период грудного вскармливания. С осторожностью Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения; одновременное применение с такролимусом, сиролимусом, с лекарственными средствами, влияющими на кишечно-печеночную рециркуляцию. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Применение препарата Микофенолат-Тева противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции. Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании. Перед началом терапии препаратом Микофенолат-Тева у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью нс мснсс 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Микофенолат-Тева. Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом. Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Микофенолат-Тева женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолат-Тева), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолат-Тева, если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения. Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата Микофенолат-Тева. При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития. Наиболее часто отмечались следующие пороки развития: • пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц; • аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм); • пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия); • аномалии сердца, такие как: дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок; • пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода); • пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков). В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила. У пациенток, получавших микофенолата мофетил, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности. По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших микофенолата мофетил, составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Микофенолат-Тева противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.

Лекарственные формы

Капсулы 250 мг - 100 шт в уп.

Международное непатентованное название

Микофенолата мофетил

Передозировка

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности ММФ. Можно ожидать, что передозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышенной восприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга. Лечение: при развитии нейтропении прием ММФ должен быть прекращен или снижена его доза. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (более 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Особые указания

Новообразования Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить время воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремом с высоким значением защитного фактора. Инфекции Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у больных-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ. включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога. У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии. Система крови и иммунная система Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении препарата ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата ММФ или отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат. Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга. При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,Зх103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами. В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями. Желудочно-кишечный тракт Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения. ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоритической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). Взаимодействие Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК (например, колестирамин, антибиотики), вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность ММФ. Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают функцию костного мозга, и их одновременный прием не изучался. Особые группы пациентов Препарат Микофенолат-Тева противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания. У больных с тяжелой ХПН следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющих тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют. У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел «Побочное действие»). Обращение с препаратом Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолат-Тева. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Микофенолат-Тева, или его попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимо тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Во время применения препарата Микофенолат-Тева следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку возможно развитие головокружения.

Фармокинетика

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации МФК такие же, как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г. Всасывание После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация - время» (AUCмфк), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0,4 мкг/мл). В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCмфк были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCмфк) при его применении по 1,5 г два раза в сутки у больных после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%. Распределение Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCмфк снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы. Метаболизм МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и, возможно, является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения). Выведение После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл), некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCмфк, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию. Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках. Фармакокинетика в особых клинических случаях В исследовании с разовым приемом препарата у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2 ) AUCмфк была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCмфк в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось. У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы ММФ у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ. Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз), изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить. У пациентов детского возраста (<18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде. У больных пожилого и старческого возраста (>65 лет) фармакокинетика не изучалась.